Συμπεριφορά ΛΕΡΝΑΙΑΣ ΥΔΡΑΣ έχoυν οι μεταλλάξεις της COVID στον πολυεμβολιασμένο πληθυσμό του Ισραήλ

“Το πιο σημαντικό ζήτημα εδώ δεν είναι το αν προκύψει ποτέ αυτή η συγκεκριμένη” σούπερ παραλλαγή “…” (1)

Είναι απίστευτο πώς οι αρχές δημόσιας υγείας (PHA) υστερούν όταν πρόκειται για την κατανόηση της εξελικτικής ικανότητας του Sars-CoV-2. Η μήπως και οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής απλώς αγνοούν τις παρατηρήσεις που έγιναν από μοριακούς επιδημιολόγους παγκόσμιας κλάσης;

(Εκτός ελαν συμβαίνει κάτι άλλο εδώ. Εάν κάνουμε τα εμβόλια για τα εμβόλια και όχι για την Covid-19 και τις μεταλλάξεις της. Δηλαδή εάν τα εμβόλια είναι κατά κάποιο τρόπο “αυτοτελή” και “αυθύπαρκτα”.

Πώς μπορούν να δικαιολογήσουν ενδεχομένως μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού υπό το φως όλων των επιστημονικών επιχειρημάτων που υποδεικνύουν την υψηλή πιθανότητα ότι αυτές οι εκστρατείες θα επιταχύνουν μόνο την ιική αντίσταση στα εμβόλια Covid-19;

Γιατί οι επιστήμονες που φέρνουν όλα αυτά τα στοιχεία στο ΧΑΡΤΙ δεν τα φέρνουν στον ΠΙΝΑΚΑ;

Πώς μπορούν να προβλέπουν ότι αυτή η πανδημία πρόκειται να εξελιχθεί ακόμη και σε μια προβληματική Volatile Organic Compounds (VOCs) και να σωπαίνουν; Γιατί δεν δημιουργούν ένα φόρουμ ανεξάρτητων, έμπειρων εμπειρογνωμόνων που παρέχουν αδιαμφισβήτητα και ομόφωνα αποδεδειγμένα στοιχεία ότι η ρητορική που προτείνεται από τον ΠΟΥ και τις εθνικές υγειονομικές αρχές είναι επιστημονικά λανθασμένη;

Δεν συνειδητοποιούν ότι η σιωπή για τη συνεχιζόμενη καταστροφική -η οποία προς το παρόν είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό κρυμμένη – εξέλιξη της πανδημίας θα προσφέρει μόνο περισσότερα πυρομαχικά στις κυβερνήσεις για να επεκτείνουν τις μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού τους, ώστε να φτάσουν όσο το δυνατόν υψηλότερα ποσοστά κάλυψης εμβολίων στον πληθυσμο?

Γιατί, αφενός, οι μοριακοί επιδημιολόγοι θεωρούν σοβαρά ότι η αντίσταση στα εμβόλια μπορεί να εμφανιστεί ως αποτέλεσμα της ταχείας αύξησης της ανοσολογικής πίεσης S-directed στον πληθυσμό, αλλά από την άλλη δεν χτυπάνε το κώδωνα του κινδύνου;

Πώς μπορούν να αναγνωρίζουν την επίδραση των αναδυόμενων ιογενών παραλλαγών στην αποτελεσματικότητα των εμβολίων Covid-19 χωρίς να επισημαίνουν ανοιχτά τον κίνδυνο ότι τα εμβόλια που δεν εμποδίζουν τη μετάδοση του ιού θα διαμορφώσουν περαιτέρω τη δυναμική εξέλιξης των παραλλαγών του ιού;

Πώς μπορούν να αναγνωρίσουν ότι η θεραπεία με βάση το αντίσωμα (Ab) (π.χ. ανάρρωση στο πλάσμα και μονοκλωνικές θεραπείες Ab) σε ανοσοκατεσταλμένους, χρόνια πάσχοντες ασθενείς προάγει τη μακροχρόνια εξάπλωση του ιού και μπορεί να οδηγήσει στη διάδοση παραλλαγών που μεταφέρουν μεταλλάξεις Ab διαφυγής ενώ αγνοούν η πιθανότητα παρόμοιου αποτελέσματος να συμβεί όταν ο μαζικός εμβολιασμός επιτρέπει σε ολόκληρο τον πληθυσμό να ασκεί πίεση ανοσολογικής επιλογής στην ίδια ανοσοκυρίαρχη πρωτεΐνη Sars-CoV-2 S (δηλαδή, όταν μεγάλος αριθμός ατόμων εμβολιάζεται ενώ εκτίθεται στον ιό έχοντας πριν αναπτύξει μια πλήρη απάντηση Ab);

Δεν μπορεί να μην καταλαβαίνουν τις καταστροφικές συνέπειες που θα συνεπαγόταν η αντίσταση του ιού στα εμβόλια Covid-19! Δεν μπορεί να μην έχουν διδαχθεί ότι η κινητική της φυσικής επιλογής των μεταλλάξεων διαφυγής του ανοσοποιητικού συστήματος είναι πολύ πιο αργή (ή ακόμη και ανύπαρκτη όπως στην περίπτωση της πανδημίας γρίπης του 1918!) λόγω φυσικής ανοσίας.

Η μήπως δεν συνειδητοποιούν ότι ο τύπος ανοσολογικής προετοιμασίας μετά από φυσική μόλυνση Sars-CoV-2 είναι πολύ διαφορετικός από αυτόν που προκύπτει από την προφυλακτική ανοσοποίηση με εμβόλια με βάση το S;

Είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς ότι δεν θα μπορούσαν να κατανοήσουν γιατί υπό συνθήκες φυσικής ιογενούς μόλυνσης και μετάδοσης κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας, οι πιθανότητες για πρόσφατα μολυσμένα, ανοσολογικά ουδέτερα ή προηγουμένως μολυσμένα άτομα να μολυνθούν ξανά με φόντο υποβέλτιστα S-ειδικά Abs είναι χαμηλότερο από ό, τι για τα εμβολιασμένα άτομα που εκτίθενται στο Sars-CoV-2 ενώ δεν είναι οπλισμένοι με αρκετά υψηλό titer of full-fledged S-specific Abs.

Με άλλα λόγια, εάν οι μοριακοί επιδημιολόγοι συνειδητοποιούσαν μόνο ότι η πίεση επιλογής του ανοσοποιητικού συστήματος που ασκείται από τους S-directedAbs εμφανίζονται πολύ λιγότερο συχνά κατά τη διάρκεια μιας φυσικής πανδημίας από ό, τι κατά τη διάρκεια εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού, πιθανότατα θα συγκαταλέγονταν στους καλύτερους επιστήμονες στη γη για να προειδοποιήσουν ενάντια στην υψηλή πιθανότητα αυτός ο ιός να εξελίξει την ανοσοαποφυγή και, τελικά, να αντισταθεί στα εμβολιαστικά nAbs ως αποτέλεσμα μαζικού εμβολιασμού. Εν πάση περιπτώσει, όλοι αναγνωρίζουν την ανάγκη για προσεκτική συστηματική παρακολούθηση της τρέχουσας εξελικτικής ανοσολογικής διαφυγής, η οποία μεταφράζεται επί του παρόντος σε μια ενισχυμένη επέκταση παραλλαγών που περιλαμβάνουν μεταλλάξεις που συγκλίνουν περαιτέρω καθώς συνεχίζουν να προσαρμόζονται στην αυξανόμενη ανοσία του πληθυσμού γενικά και στους ειδικούς S-specificAbsειδικότερα (1).

Αν και πληθυσμιακές ομάδες που ασκούν εκλεκτική S-directed ανοσολογική πίεση, (δηλαδή, όλο και περισσότερο αποτελούνται από εμβολιασμένους!) παρέχουν ένα έδαφος αναπαραγωγής για μεταλλάξεις ανοσολογικής διαφυγής που σχετίζονται με S, οι υγειονομικές αρχές φαίνεται να μην παρακολουθούν πλέον τον ιό και τον γενετικό χαρακτηρισμό των ιικών δειγμάτων υγιή ή με ελαφρά συμπτώματα εμβολιασμένα άτομα. Αυτό είναι, φυσικά, εξαιρετικά προβληματικό καθώς ακόμη και οι ασυμπτωματικοί εμβολιασθέντες είναι γνωστό ότι μεταδίδουν τον ιό και έχουν πλέον μεγαλύτερη ελευθερία κινήσεων και τηρούν λιγότερο τα μέτρα κοινωνικής απόστασης. Με αυτόν τον τρόπο, επί του παρόντος έχουμε σε μεγάλο βαθμό άγνοια της πραγματικής κατάστασης γύρω από την κατανομή νέων παραλλαγών και την ταχύτητα με την οποία εξαπλώνονται στον πληθυσμό. Ωστόσο, οι επιδημιολόγοι δεν υψώνουν τη φωνή τους για να τερματίσουν αυτή τη σοβαρή αμέλεια της δημόσιας υγείας, παρόλο που φαίνεται να διαφωνούν με αυτήν την πρακτική: «Καθώς οι αντιγονικά διαφορετικές παραλλαγές συνεχίζουν να εμφανίζονται, θα καταστεί απαραίτητη η τακτική συλλογή δειγμάτων ορού από εμβολιασμένα άτομα και από άτομα που έχουν μολυνθεί με παραλλαγές κυκλοφορίας γνωστής αλληλουχίας »(3) · και περαιτέρω: «Ο καθορισμός αυτών των δυναμικών και η πιθανή επίδρασή τους στην αποτελεσματικότητα των εμβολίων, θα απαιτήσει παρακολούθηση μεγάλης κλίμακας της εξέλιξης του SARS-CoV-2 και ανοσία του ξενιστή για μεγάλο χρονικό διάστημα» (4).

Εν τω μεταξύ, ο ΠΟΥ και οι «ειδικοί» σύμβουλοί του εξακολουθούν να κηρύττουν τη γελοία καραμέλα ότι όσο περισσότερο εμβολιάζουμε, τόσο λιγότερο μπορεί να αναπαραχθεί ο ιός και, ως εκ τούτου, τόσο μικρότερος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης VoC και επικράτησης στον ιικό πληθυσμό. Είναι αυτή η καραμέλα του μαζικού εμβολιασμού που οδηγεί τους PHA να καταλήξουν στο συμπέρασμα ότι η παρακολούθηση της λοίμωξης από ιούς στους εμβολιασμένους έχει καταστεί ξεπερασμένη;

Πρόκειται για την απλοϊκή ερμηνεία της δυναμικής μετάδοσης του ιού η οποία εφαρμόζεται μόνο σε συνθήκες ουδέτερης γενετικής μετατόπισης που συμβαίνουν κατά την πρώιμη φάση μιας πανδημίας, δηλαδή σε πληθυσμό από ανοσολογικά μη ευαίσθητα υποκείμενα που δεν ασκούν σημαντική θετική πίεση on the virus prior to its host-to-host transmission (2).

Ωστόσο, σε αυτό το στάδιο της πανδημίας, όπου μια πληθώρα παραλλαγών, συμπεριλαμβανομένων αρκετών VoCs, κυκλοφορούν ήδη, η πραγματική παγκόσμια ανησυχία για την υγεία δεν αφορά πλέον την πιθανότητα εμφάνισης μιας ακόμη προβληματικής παραλλαγής, αλλά μάλλον τη συνεχιζόμενη πίεση επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού που οδηγεί τώρα σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις που προκαλούν ανησυχία να επεκταθούν σε επιπολασμό. Η αγνόηση των θετικών σημάτων επιλογής που παρατηρούνται όλο και περισσότερο εντός των nAb-binding S domains οδηγεί αναπόφευκτα σε μια υποτίμηση του εξελικτικού δυναμικού του Sars-CoV-2 να ξεφύγει από αυτά τα nAbs (2). Ωστόσο, αντί για τη διερεύνηση των συνθηκών που διέπουν αυτή την ισχυρή θετική πίεση επιλογής, οι PHA κάνουν ό, τι μπορούν για να κάνουν τους ανθρώπους να πιστεύουν ότι ο μαζικός εμβολιασμός θα σταματήσει τη μετάδοση αυτών των παραλλαγών, θα οδηγήσει σε ασυλία αγέλης και, ως εκ τούτου, θα σταματήσει την πανδημία. Επί του παρόντος δεν υπάρχει κανένα επιστημονικό επιχείρημα ή αιτιολογία για να υποστηριχθεί οποιαδήποτε από αυτές τις δηλώσεις.

Αντίθετα, πολυάριθμες αναφορές για σημαντικές λοιμώξεις σε εμβολιασμένα άτομα αποδεικνύουν σαφώς ότι όσοι δεν έχουν ανοσοποιηθεί έναντι του Sars-CoV-2 έχουν μόνο έμμεση προστασία από τα εμβόλια (5, 14). Η καραμέλα ότι ο μαζικός εμβολιασμός θα συμβάλει τουλάχιστον στον έλεγχο της πανδημίας είναι απολύτως ασυμβίβαστη με τις επιστημονικές γνώσεις που έχουν συλλέξει οι μοριακοί επιδημιολόγοι. Ενώ η ανάλυση φυσικής επιλογής με βάση τη φυλογενετική είναι μια καθιερωμένη μέθοδος για τη μελέτη της εξελικτικής προσαρμογής στην ενισχυμένη ανοσολογική πίεση του ξενιστή, οι PHA δεν φαίνεται να εντυπωσιάζονται από δεδομένα που υποδηλώνουν έντονα την πίεση της ανοσολογικής επιλογής που προκύπτει από ανθρώπινες παρεμβάσεις που στοχεύουν στις Sars-CoV- 2 ακίδες πρωτεΐνης. Τα ευρήματα αυτής της ανάλυσης δείχνουν ότι μόλις επιτευχθεί ένα ορισμένο όριο μολυσματικής πίεσης, ένας επαρκής αριθμός ατόμων θα φιλοξενήσει κυρίαρχες μεταλλάξεις που θα μπορούσαν στη συνέχεια να εξαπλωθούν σε ολόκληρο τον πληθυσμό, υπό την προϋπόθεση ότι ασκείται θετική πίεση ανοσολογικής επιλογής από ένα σημαντικό μέρος του πληθυσμού ( 1).

Ορισμένα VoC έχουν ήδη παρατηρηθεί πριν ξεκινήσουν οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού. Επειδή αναπαράγονται πιο αποτελεσματικά στον πληθυσμό, αυτές οι αντιγονικά διαφορετικές παραλλαγές-μεταλλαξεις αναφέρονται ως «πιο μολυσματικές παραλλαγές». Προκειμένου να προσαρμοστούν στην αυξημένη πίεση που ασκείται από την αυξανόμενη ασυλία του πληθυσμού, οι παραλλαγές ενσωματώνουν πλέον όλο και περισσότερες μεταλλάξεις που συγκλίνουν σε συγκεκριμένες θέσεις εντός της περιοχής δέσμευσης υποδοχέα (RBD) του ιού και προσδίδουν αντίσταση σε πολλαπλά S-directed Abs (1). Η συνεχιζόμενη συγκλίνουσα εξέλιξη των μεταλλάξεων διαφυγής του ανοσοποιητικού μπορεί να συνοδεύεται από κόστος προσαρμογής νέων παραλλαγών για όσο διάστημα η συνεισφορά του πληθυσμού που ασκεί εκλεκτική ανοσολογική πίεση δεν είναι αρκετά υψηλή για να καταστεί δυνατή η αυξημένη διάδοσή του ξενιστή στον πληθυσμό. Είναι σημαντικό να σημειωθεί, ωστόσο, ότι πολλαπλές διακριτές μεταλλάξεις σημείων μπορούν η καθεμία να αποφύγει ένα πλήθος εξουδετερωτικών Abs (2). Αυτό θα εξηγούσε ήδη γιατί πολύ λίγες μεταλλάξεις (π.χ., εντός του RBD) θα μπορούσαν ήδη να οδηγήσουν σε πλήρη αντίσταση στα εμβολιακά Abs. Σε αυτό το στάδιο της πανδημίας, οι μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη S που επηρεάζουν τα Abs που εξουδετερώνουν είναι ήδη παρούσες σε σημαντικές συχνότητες στον παγκόσμιο ιικό πληθυσμό και αποδεικνύονται επεκτεινόμενες παραλλαγές που εμφανίζουν όλο κι υψηλότερο επίπεδο αντοχής στα ειδικά S-Abs του εμβολίου( 3). Με άλλα λόγια, γίνεται όλο και πιο προφανές ότι οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής του Sars-CoV-2 προσαρμόζονται στην αυξανόμενη ασυλία του πληθυσμού και βελτιώνονται στη μεταδοτικότητα με σταδιακή απόκτηση νέων μεταλλάξεων (όπως φαίνεται, για παράδειγμα, από την πρόσφατη επέκταση της Delta plus παραλλαγής σε πολλές χώρες)

Όλα τα παραπάνω εξηγούν ήδη γιατί η «επιτυχία» όπως διακηρύχθηκε από τον ΠΟΥ και άλλες υγειονομικές αρχές και τους ειδικούς συμβούλου τους σχετίζεται απλώς με βραχυπρόθεσμες εκτιμήσεις των ποσοστών νοσηρότητας, νοσηλείας και θνησιμότητας. Ωστόσο, τα δεδομένα που δημοσιεύτηκαν από μοριακούς/ γονιδιωματικούς επιδημιολόγους που αναλύουν τη συνεχιζόμενη προσαρμογή του Sars-CoV-2 στις εξελισσόμενες δυνάμεις ανοσολογικής επιλογής που παίζουν σε αυτήν την πανδημία των παραλλαγών του Sars-CoV-2 φαίνεται να δείχνουν ότι οι διαφημισμένη «επιτυχία» των Αρχών Δημόσιας Υγεία δεν θα διαρκέσουν πολύ. Αυτό συμβαίνει επειδή οι PHA και οι συμβουλευτικοί εμπειρογνώμονες τους αγνοούν ότι οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας παραλλαγών δεν καταφέρνουν να μειώσουν τον αριθμό των ενεργών λοιμώξεων σε επίπεδο αρκετά χαμηλό για να αποτρέψουν τη φυσική επιλογή μεταλλάξεων ανοσολογικής διαφυγής (δηλαδή, ακόμη και διπλή ή τριπλή μετάλλαξη) και περιορίζουν την προσαρμογή τους σε μια σταθερά αυξανόμενη πίεση ανοσολογικής επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού, ανεξάρτητα από την ταχύτητα με την οποία πραγματοποιούνται αυτές οι εκστρατείες. Η καραμέλα τους ότι η επιτάχυνση των μαζικών εκστρατειών εμβολιασμού θα αποτρέψει τον ιό από την εξέλιξη παραλλαγών που διαφεύγουν της ανοσίας που προκαλείται από το εμβόλιο είναι, επομένως, απλά λάθος. Δεδομένου ότι όλα τα τρέχοντα εμβόλια Covid-19 που εφαρμόζονται σε αυτό το πρόγραμμα μαζικού εμβολιασμού θα συμβάλουν στην αύξηση της πίεσης επιλογής του ανοσοποιητικού συστήματος και τελικά θα παρέχουν μεταλλάξεις ικανές να αποφύγουν τα S-specific Abs -ειδικά ανάμεσα στον εμβολιασμένο πληθυσμό- ούτε ασυλία αγέλης ούτε εξάλειψη θα μπορούσε να συμβεί.

Συμπερασματικά: Δεν υπάρχει περίπτωση οι τρέχουσες φαρμακευτικές επιλογές (μαζικός εμβολιασμός) και οι μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις να αποτρέψουν τη διάδοση περισσότερων μολυσματικών παραλλαγών (από εκείνων που έχουν ήδη επιλεγεί πριν από την έναρξη εκστρατειών μαζικού εμβολιασμού, πιθανώς ως αποτέλεσμα της ευρείας εφαρμογής αυστηρών μέτρων πρόληψης λοιμώξεων ) ή παραλλαγές που περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις ανθεκτικές σε nAb που σχετίζονται με RBD. Αντίθετα, όλα τα στοιχεία από τη μοριακή επιδημιολογία δείχνουν ότι η συνεχιζόμενη μετατόπιση των δυνάμεων φυσικής επιλογής που ασκείται από τον πληθυσμό στις μεταλλάξεις Sars-CoV-2 πρόκειται απλώς να επιταχύνει την επιλογή και τη διάδοση πιο προβληματικών παραλλαγών ανησυχίας. Δεν υπάρχει καμία αμφιβολία ότι τα αυξανόμενα ποσοστά κάλυψης εμβολίων στον παγκόσμιο πληθυσμό θα συμβάλλουν περαιτέρω στην εξελικτική ικανότητα του Sars-CoV-2 για προσαρμογή σε όλο υψηλότερη πίεση ανοσολογικής επιλογής S-directed έως ότου επιτευχθεί πλήρης αντοχή στο εμβόλιο.

Υπάρχουν τώρα πειστικά στοιχεία ότι σύνολα συγκλινουσών μεταλλάξεων (η συγκλίνουσα εξέλιξη σχετίζεται με την ανεξάρτητη εμφάνιση μιας ή περισσοτέρων μεταλλάξεων που μοιράζονται κοινά σε αρκετές ιογενείς παραλλαγές)
που έχουν προκύψει στο πλαίσιο των VoCs εξελίχθηκαν ως απάντηση στο μεταβαλλόμενο ανοσοποιητικό προφίλ του πληθυσμού. Έχει θεωρηθεί ότι η συγκλίνουσα εξέλιξη των μεταλλάξεων συμβαίνει κυρίως σε άτομα που έχουν μολυνθεί προηγουμένως ή ως αποτέλεσμα χρόνιων λοιμώξεων (15-20). Ωστόσο, τα εμβολιασμένα άτομα είναι πολύ πιο επιρρεπή στο να αναπαράγουν παραλλαγές ιικής ανοσολογικής διαφυγής από τα μη εμβολιασμένα φυσικά μολυσμένα άτομα. Γιατί;

Σε άτομα ανοσολογικά μη ανοσοποιημένα, το υπέρτατο σημείο αντιγραφής και αποβολής του ιού συμβαίνει πολύ πριν εμφανιστούν οι αντισωματικές αντιδράσεις του ξενιστή. Αυτό ήδη υποδηλώνει ότι η ανοσοαπόκριση του ξενιστή είναι μη-ανοσοποιημένη, S-ορο-αρνητικά άτομα (δηλ., Συμπεριλαμβανομένων προηγουμένως ασυμπτωματικά μολυσμένων ατόμων που έχασαν τους βραχύβιους S-Abs Abs) δεν ασκεί σημαντική ανοσολογική πίεση στον ιό (** ). Από την άλλη πλευρά, οι περισσότερες χώρες ξεκίνησαν τις εκστρατείες εμβολιασμού τους πριν ένα σημαντικό μέρος του πληθυσμού αποκτήσει ανοσία από φυσική μόλυνση. Είναι, συνεπώς, λογικό να ισχυριστούμε ότι όχι η φυσική μόλυνση ή μετάδοση αλλά η ευρεία εφαρμογή εμβολίων γίνεται τώρα η κύρια αιτία της πίεσης εξελικτικής επιλογής στην επέκταση του ιού. Αυτό ήδη υποδηλώνει ότι οι παραλλαγές διαφυγής του ανοσοποιητικού εξαπλώνονται τώρα γρήγορα σε πολλά μέρη του κόσμου. Είναι δίκαιο να υποθέσουμε ότι όσο πιο διαδεδομένη είναι η παρουσία εμβολιαστικών A-Abs στον παγκόσμιο πληθυσμό, τόσο περισσότερο θα αυξάνεται το ποσοστό εξελικτικής ανοσοαποφυγής από την ανοσολογική πίεση των σωματικών υγρών που κατευθύνεται από το S.

Η συχνή εμφάνιση υποβέλτιστης πίεσης ανοσολογικής επιλογής που ασκείται από εμβολιασμένους που εκτίθενται στον ιό στην πρωτεΐνη αιχμής Sars-CoV-2 θα παρέχει παραλλαγές που είναι ικανές να αποφύγουν τα ειδικά εμβολιαστικά Abs S με ένα εκλεκτικό πλεονέκτημα μετάδοσης. Όπως ήδη αναφέρθηκε σε προηγούμενες συνεισφορές μου, η μη βέλτιστη ανοσολογική πίεση που κατευθύνεται από το S εμφανίζεται σε ασυμπτωματικά μολυσμένους εμβολιασμένους που βρίσκονται ακόμη στη διαδικασία να αυξήσουν τις αποκρίσεις του Ab ή να έχουν ανώριμα S-ειδικά Abs (π.χ. μεταξύ 1ης και 2ης ένεσης 2δόσεων εμβόλιο) ή των οποίων τα εμβολιακά Abs είναι χαμηλά σε τίτλο και/ ή δεν είναι πλήρως λειτουργικά ως αποτέλεσμα μιας ανοσολογικής κατάστασης της υγείας.

(**) Υπάρχουν δύο σημαντικές εξαιρέσεις.

1. Εάν ο αριθμός των ενεργών λοιμώξεων είναι πολύ υψηλός (π.χ. λόγω υπερπληθυσμού και κακών κανόνων υγιεινής), η δεξαμενή ατόμων που είναι φυσικά ευαίσθητα στη νόσο Covid-19 εξαντλείται γρήγορα. Αυτό θα παρέχει τώρα ένα πλεονέκτημα μετάδοσης σε πιο μολυσματικές παραλλαγές που φιλοξενούν μεταλλάξεις ανοσολογικής διαφυγής που είναι ικανές να αντέξουν την εκλεκτική κατευθυνόμενη S ανοσολογική πίεση που ασκείται από τους βραχύβιους Abs σε άτομα που είχαν προσβληθεί προηγουμένως ασυμπτωματικά. Όταν η μολυσματική πίεση είναι υψηλή, η πιθανότητα να μολυνθούν ξανά οι τελευταίοι λίγο μετά την αρχική μόλυνσή τους θα αυξηθεί και έτσι θα αυξηθεί η πιθανότητα επέκτασης πιο μολυσματικών παραλλαγών.

2. Ομοίως, η επιλεκτική ανοσολογική πίεση θα είναι σημαντική σε περίπτωση που αυστηρά μέτρα πρόληψης της μόλυνσης που στοχεύουν στον έλεγχο της πανδημίας έχουν εγκατασταθεί με φόντο μια αρκετά υψηλή μολυσματική πίεση. Υπό τέτοιες συνθήκες, η μετάδοση του ιού σε φυσικά ευαίσθητα άτομα παρεμποδίζεται και ένας παρόμοιος τύπος πιο μολυσματικών παραλλαγών μπορεί να αποκτήσει πλεονέκτημα μετάδοσης όταν εκτίθεται σε υποβέλτιστες S-ειδικές αποκρίσεις χυμών του σώματος σε άτομα που είχαν μολυνθεί προηγουμένως ασυμπτωματικά.
Τι καθορίζει τον χρόνο που απαιτείται για την αντίσταση του Sars-CoV-2 σε εμβολιακά Abs(αντισώματα) σε πληθυσμιακό επίπεδο;

Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η στοχευμένη με RBD πίεση επιλογής του ανοσοποιητικού που ασκείται σε φόντο προηγουμένως επιλεγμένων μεταλλάξεων που επιτρέπουν αυξημένη ιογενή μολυσματικότητα θα επιταχύνει τη φυσική επιλογή νέων μεταλλάξεων που διαφεύγουν του nAb. Ως εκ τούτου, η κυκλοφορία πιο μολυσματικών παραλλαγών του ιού είναι πιθανό να επιταχύνει τη συγκλίνουσα εξέλιξη μεταλλάξεων, συμπεριλαμβανομένων τέτοιων που επιτρέπουν την αντίσταση του ιού στην ανοσία που προκαλείται από τα αντισώματα που προκαλούνται από τα εμβόλια.

Κατά κανόνα, ο χρόνος για την ανάπτυξη αντοχής σε αντι-εμβόλια σε επίπεδο πληθυσμού εξαρτάται από>

1. Το πλεονέκτημα μετάδοσης ή φυσικής κατάστασης της παραλλαγής ανθεκτικής στα nAb (2). Αυτός ο παράγοντας εξαρτάται τόσο από το μέγεθος της πίεσης επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού όσο και από το εγγενές εξελικτικό κόστος ικανότητας. Όσο υψηλότερο είναι το σχετικό ποσοστό ατόμων με nAbs σε ένα δεδομένο επίτοπο (δηλαδή, όσο πιο ευρέως στοχεύεται ένας δεδομένος επίτοπος) και όσο μικρότερο είναι το εγγενές κόστος εξελικτικής ικανότητας (δηλαδή, πιο αποτελεσματική η «μολυσματική» λειτουργία του μεταλλαγμένου επιτόπου), τόσο υψηλότερο είναι το πλεονέκτημα μετάδοσης της ανθεκτικής σε nAb παραλλαγής και ως εκ τούτου, τόσο πιο γρήγορα ο μεταλλαγμένος επίτοπος θα δημιουργήσει αντίσταση στα nAbs που το στοχεύουν. Στην περίπτωση των εμβολίων, ωστόσο, η αντίσταση θα απαιτήσει συνδυασμό πολλαπλών μεταλλάξεων που στοχεύουν σε RBD. Αυτό είναι που προκαλεί επί του παρόντος σε πολλές χώρες μια ύπουλη περίοδο πανδημίας, καθώς χρειάζεται περισσότερος χρόνος για να αποκτήσει ο ιός συνδυασμό πολλαπλών μεταλλάξεων για να ξεπεράσει την ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο παρά την ευρεία πίεση της ανοσολογικής επιλογής (αποκαλούμενη χρόνος «fitness valley-cross»;

2. Η πλήρης αντίσταση στα εμβόλια μπορεί να συμβεί μόνο μέσω ενδιάμεσων σταδίων όπου οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής εξελίσσονται προοδευτικά για να ενσωματώσουν πρόσθετες μεταλλάξεις που απαιτούνται για να επιτευχθεί τελικά πλήρης αντίσταση στο εμβόλιο. Όσο το αποκτημένο υποσύνολο μεταλλάξεων δεν αρκεί για να ξεφύγει από την ανοσολογική πίεση σε επίπεδο πληθυσμού που προκαλείται από το εμβόλιο, το συνολικό κόστος μετάδοσης ή φυσικής κατάστασης από τις μεταλλάξεις ανοσολογικής διαφυγής θα είναι υψηλότερο από το συνολικό πλεονέκτημα μετάδοσης ή φυσικής κατάστασης που παρέχεται από την πίεση επιλογής που ασκείται από την αυξανόμενη επικράτηση των nAbs στον πληθυσμό.

3. Το ποσοστό μετάλλαξης (2). Αυτός ο παράγοντας εξαρτάται τόσο από τη μολυσματική ιική πίεση όσο και από την εγγενή μεταβλητότητα του ιού. Όσο υψηλότερος είναι ο ρυθμός μετάλλαξης, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα εμφάνισης ενός συνδυαστικού υποσυνόλου μεταλλάξεων που απαιτούνται για την πλήρη αντίσταση στο εμβόλιο. Οι ιογενείς παραλλαγές μπορεί ακόμη και να φιλοξενούν μεταλλάξεις εκτός της πρωτεΐνης S που υπόκεινται σε φυσική επιλογή και έτσι οδηγούν σε αυξημένο ρυθμό μετάλλαξης (21).
Οι ενδιάμεσες παραλλαγές ανοσοδιαφυγής (δηλαδή, που φιλοξενούν μόνο ένα υποσύνολο των μεταλλάξεων που απαιτούνται για τη διαφυγή nAb) χαρακτηρίζονται από χαμηλότερο επίπεδο φυσικής κατάστασης. Ωστόσο, οι ταχείες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού που ξεκινούν με φόντο μια σχετικά υψηλή μολυσματική πίεση θα λειτουργήσουν ως μεσολαβητές στη σχετικά υψηλή πίεση ανοσολογικής επιλογής σε επίπεδο πληθυσμού (καθώς τα ποσοστά κάλυψης του εμβολίου αυξάνονται αρκετά γρήγορα). Όλα αυτά θα επιταχύνουν την εξέλιξη των ενδιάμεσων παραλλαγών χαμηλότερης καταλληλότητας σε ανθεκτικές σε nAb παραλλαγές (π.χ. περίπτωση ΗΠΑ). Αντιστρόφως, όταν ξεκινά ένα πρόγραμμα μαζικού εμβολιασμού με χαμηλή μολυσματική πίεση, η μετάδοση των ενδιάμεσων παραλλαγών χαμηλότερης φυσικής κατάστασης θα είναι χαμηλή και θα χρειαστεί περισσότερος χρόνος για να δημιουργηθούν στον πληθυσμό ανθεκτικά σε nAb μεταλλάγματα (π.χ. περίπτωση Ισραήλ). Αυτό έχει παρακινήσει ορισμένους «ειδικούς» και υπεύθυνους χάραξης πολιτικής να επιταχύνουν τα συμπεράσματά τους σχετικά με την επιτυχία των μαζικών εκστρατειών εμβολιασμού, καθώς προσποιούνται ότι η πανδημία ελέγχεται όλο και περισσότερο!

Είναι λογικό να αναμένεται ότι η ευρεία παρουσία πλήρους εμβολιαστικού Abs για την S θα προκαλέσει τελικά την επικράτηση και την περαιτέρω επέκταση των ανθεκτικών σε εμβόλιο παραλλαγών στον ιικό πληθυσμό. Αυτό σημαίνει ότι οι τρέχουσες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού αναπόφευκτα θα συνεπάγονται πλήρη αντίσταση του Sars-CoV-2 σε όλα τα εμβόλια που στοχεύουν τον S-Covid-19 και, ως εκ τούτου, είναι πολύ πιθανό να οδηγήσουν σε ένα εντυπωσιακό κύμα μόλυνσης και ασθένειας στους εμβολιασμένους, ιδιαίτερα σε εκείνους που δεν έχουν αντιμετωπίσει προηγουμένως τη νόσο Covid-19.

Αρκεί να αναγνωρίσουμε ότι η συνεχιζόμενη συγκλίνουσα εξέλιξη των νέων παραλλαγών οδηγείται από την πίεση της φυσικής επιλογής για να καταλήξουμε στο συμπέρασμα ότι οι μαζικές εκστρατείες εμβολιασμού που διεξάγονται στον πυρετό μιας πανδημίας προωθούν τώρα την επέκταση των παραλλαγών ανοσολογικής διαφυγής από τις οποίες τα εμβόλια τελικά δεν θα είναι πλέον ικανά να μας προστατεύσουν.

Ενώ τα παγκόσμια και αυστηρά μέτρα περιορισμού της μόλυνσης μπορεί τελικά να έχουν οδηγήσει σε επιλογή επιπέδου πληθυσμού πιο μολυσματικών παραλλαγών, τα αυξανόμενα ποσοστά κάλυψης εμβολίων είναι τώρα πιθανό να προωθήσουν την επιλογή πληθυσμιακών ιικών μεταλλάξεων που αποφεύγουν τα nAb.

Τα Viral VoCs που προκύπτουν αυθόρμητα ως αποτέλεσμα της αντιγραφής του ιού δεν μπορούν ξαφνικά να ξεπεράσουν τις γενεαλογίες που κυκλοφορούν σε πολλές διαφορετικές χώρες, εκτός εάν αποκτήσουν ανταγωνιστικό πλεονέκτημα. Μπορούν να αποκτήσουν τέτοιο πλεονέκτημα μόνο εάν οι περιβαλλοντικές συνθήκες στις οποίες εκτίθενται αλλάζουν με τρόπους που τους παρέχουν πλεονέκτημα μετάδοσης σε σύγκριση με τον ιό άγριου τύπου ή τα στελέχη/ παραλλαγές που κυκλοφορούσαν προηγουμένως.Επειδή ορισμένες μεταλλάξεις θα δώσουν στον ιό αυξημένη εγγενή ιογενή μολυσματικότητα, οι παραλλαγές του ιού που περιλαμβάνουν τέτοιες μεταλλάξεις θα επιλέγονται φυσικά όταν οι μεταβαλλόμενες συνθήκες στο περιβάλλον ξενιστή ασκούν πίεση στη ιογενή μολυσματικότητα. Με αυτόν τον τρόπο, μπορεί να διασφαλιστεί ο πολλαπλασιασμός και η επιβίωση του ιού. Εφόσον η πίεση επιλογής στη ιογενή μολυσματικότητα είναι ευρέως διαδεδομένη στον πληθυσμό, περισσότερες μολυσματικές παραλλαγές θα αποκτήσουν γρήγορα ένα πλεονέκτημα ικανότητας και θα επεκταθούν γρήγορα στον πληθυσμό.

Η κυριαρχία τέτοιων νέων ιογενών παραλλαγών είναι, επομένως, ενδεικτική της φυσικής επιλογής ενός ιού που είναι πιο μεταδοτική σε πληθυσμιακό επίπεδο.

Ωστόσο, όσο περισσότερο ο συνδυασμός των μεταλλάξεων που απαιτούνται για την ανοσολογική διαφυγή επηρεάζει την ιική ικανότητα, τόσο περισσότερο χρόνο θα χρειαστούν οι παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής για να φτάσουν σε αρκετά υψηλή μολυσματική πίεση στον πληθυσμό ή τόσο περισσότερη πίεση επιλογής ανοσίας θα πρέπει να ασκήσει το περιβάλλον ξενιστή για την αντιστάθμιση του εξελικτικού κόστους ικανότητας (βλ. επίσης παρακάτω). Κατά την ίδια λογική, είναι δίκαιο να συμπεράνουμε ότι οι πιο μολυσματικές ή ανθεκτικές σε nAb παραλλαγές θα επεκταθούν σε συχνότητα μετά την εισαγωγή τους σε χώρες όπου ο μαζικός εμβολιασμός έχει ήδη προχωρήσει αρκετά. Αυτές οι παραλλαγές είναι, πράγματι, καλά προσαρμοσμένες στην ευρεία πίεση ανοσολογικής επιλογής που έχει δημιουργηθεί στον πληθυσμό ως αποτέλεσμα μαζικού εμβολιασμού. Χάρη σε ένα εξαιρετικό έδαφος αναπαραγωγής, αυτές οι παραλλαγές θα αναπαράγονται τώρα πιο αποτελεσματικά από τα στελέχη που κυκλοφορούσαν προηγουμένως.

Είναι δίκαιο να ισχυριστούμε ότι όσο πιο διαδεδομένη είναι η παρουσία πλήρους εμβολιαστικού Abs, τόσο πιο εύκολα οι παραλλαγές θα αναπτύξουν αντοχή στα εμβόλια και τελικά θα προσαρμοστούν στο ανοσοποιητικό περιβάλλον στο οποίο εκτίθενται καθώς εξαπλώνονται στον πληθυσμό ξενιστή . Αυτό θα καταλήξει στο συμπέρασμα ότι οι τρέχουσες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού θα οδηγήσουν αναπόφευκτα σε πλήρη αντίσταση του Sars-CoV-2 σε όλα τα εμβόλια που στοχεύουν τον S-Covid-19. Αυτό είναι πολύ πιθανό να προκαλέσει γρήγορα αναζωπύρωση της λοίμωξης και της νόσου του Sars-CoV-2, ειδικά σε εμβολιασμένους. Όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, τα περιστατικά σοβαρής νόσου αναμένεται να είναι πιο συχνά μεταξύ των εμβολιασμένων που δεν είχαν προσβληθεί προηγουμένως από τη νόσο Covid-19.

Πώς μπορεί η ανθρώπινη συμπεριφορά ή τα μέτρα πρόληψης των λοιμώξεων να προωθήσουν τον πολλαπλασιασμό μεταλλάξεων στην ακίδα πρωτεΐνης Sars-CoV-2;

Το φυσικό περιβάλλον ξενιστή του Sars-CoV-2 μπορεί να δημιουργήσει πολλά εμπόδια που επηρεάζουν την ιική μεταδοτικότητα και επιβίωση. Η λήψη μέτρων πρόληψης λοιμώξεων ή ο υπερπληθυσμός είναι παραδείγματα καταστάσεων που απειλούν την εξάπλωση του ιού. Καθώς η μολυσματικότητα του Sars-CoV-2 διαμορφώνεται έντονα από τις φυσικοχημικές ιδιότητες της πρωτεΐνης αιχμής του, τα προαναφερθέντα εμπόδια θα ασκήσουν πίεση επιλογής στην πρωτεΐνη Sars-CoV-2 S και, ως εκ τούτου, μπορεί να συμβάλουν ουσιαστικά στη φυσική επιλογή μεταλλάξεων που επιτρέπουν ισχυρότερη συγγένεια σύνδεσης της πρωτεΐνης S για τον υποδοχέα Ace-2 των ανεκτικών κυττάρων. Για να προσαρμοστούν σε τέτοιους περιβαλλοντικούς περιορισμούς, οι ιογενείς παραλλαγές έχουν αποδειχθεί ότι εξελίσσονται ανεξάρτητα για να αποκτήσουν πολλαπλές μοναδικές αλλά και συγκλίνουσες μεταλλάξεις (1). Η συγκλίνουσα εξέλιξη των μεταλλάξεων που περιλαμβάνονται στα σχετιζόμενα με S, ανοσολογικά σχετικά γονίδια είναι απόδειξη της φυσικής επιλογής και απεικονίζουν την εξελικτική ικανότητα του Sars-CoV-2 να προσαρμόζεται στην S-στοχευμένη ανοσολογική πίεση.

Διάσημοι ειδικοί στη μοριακή επιδημιολογία διαπιστώνουν τώρα όλο και περισσότερο ότι η εμφάνιση και η συνεχής συγκλίνουσα εξέλιξη των παραλλαγών του Sars-CoV-2 συμπίπτει με μια σημαντική παγκόσμια μετατόπιση στο εκλεκτικό τοπίο Sars-CoV-2 (1). Καθώς αυτή η συνεχής μετατόπιση συμπίπτει επίσης με παγκόσμιες εκστρατείες μαζικού εμβολιασμού, τίθεται το ερώτημα εάν αυτές οι τρέχουσες εκστρατείες έχουν τη δυνατότητα να προωθήσουν τη σύγκλιση μεταξύ των εξελισσόμενων παραλλαγών. Αυτό οδηγεί στην ακόλουθη ερώτηση:

Ο μαζικός εμβολιασμός με τα τρέχοντα εμβόλια Covid-19 επιτρέπει στους πληθυσμούς να ασκούν πίεση επιλογής ανοσοκατευθυνόμενου S;

Αυτό είναι, πράγματι, ένα σημαντικό ερώτημα: Εάν ο μαζικός εμβολιασμός επιτρέπει στον εμβολιασμένο πληθυσμό να ασκεί πίεση ανοσολογικής επιλογής κατευθυνόμενη από το S, η πιθανότητα ότι τα τρέχοντα εμβόλια Covid-19 θα είναι σε θέση να ελέγξουν την πανδημία θα πρέπει να αμφισβητηθεί σοβαρά για την προσαρμοστική εξέλιξη των Sars -Οι παραλλαγές του CoV-2 έχουν ήδη αποδειχθεί ότι συμπίπτουν με επιδημικές εξάρσεις σε πολλά μέρη του κόσμου. Όπως ήδη αναφέρθηκε, τα περισσότερα – αν όχι όλα – τα προαναφερθέντα στοιχεία προκύπτουν άμεσα από τη σε βάθος έρευνα που διεξήχθη από διεθνώς αναγνωρισμένους μοριακούς επιδημιολόγους. Αυτοί οι ερευνητές αναγνωρίζουν ότι η αυξανόμενη πληθυσμιακή ανοσία και τα μέτρα δημόσιας υγείας μπορεί να περιπλέξουν τον έλεγχο της πανδημίας λόγω της θετικής επίδρασης επιλογής τους στις παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής.

Ωστόσο, δεν προβάλλουν καμία θεωρία ως προς τις υποκείμενες αιτίες αύξησης της ανοσίας που οδηγεί σε πλεονέκτημα μετάδοσης για μεταλλάξεις ανοσοδιαφυγής κατευθυνόμενες από την S, εκτός από άτομα που είναι χρόνια άρρωστα και διατηρούν παρατεταμένη αντιγραφή του ιού ως αποτέλεσμα ανεπαρκούς ανοσολογικού ελέγχου. Αυτό είναι πιθανώς ένας τομέας όπου οι μοριακοί επιδημιολόγοι θα πρέπει να συνεργαστούν με τους ανοσολόγους για να καταλάβουν, για παράδειγμα, ότι κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας άτομα που είχαν προσβληθεί από ασυμπτωματικούς λόγους μπορεί να μολυνθούν εκ νέου σε μια χρονική στιγμή όπου τα έμφυτα CoV-μη ειδικά Abs τους εξακολουθούν να καταστέλλονται από υποβέλτιστα S- συγκεκριμένα Abs (τα οποία απέκτησαν ως αποτέλεσμα της προηγούμενης ασυμπτωματικής λοίμωξης).

Το πιο σημαντικό, οι μοριακοί επιδημιολόγοι μπορεί να το βρουν χρήσιμο να μάθουν από τους εμβολιολόγους, καθώς μια καλύτερη κατανόηση του ανοσοποιητικού συστήματος με εμβόλια, σε σύγκριση με τη φυσική μόλυνση, θα μπορούσε να αποτελέσει μια πιο στοχευμένη παρακολούθηση μεταλλάξεων και παραλλαγών του ιού. Από αυτή την άποψη, είναι σημαντικό για αυτούς να κατανοήσουν ότι ο μαζικός εμβολιασμός στον πυρετό μιας πανδημίας, πολύ περισσότερο από τη φυσική μόλυνση των ατόμων με ανοσοκαταστολή, παρέχει μια πανοπλία των συνθηκών για τα άτομα να μολυνθούν ενώ φιλοξενούν μόνο μη βέλτιστα, ειδικά για το S Abs .

Η μη βέλτιστη διέγερση των ειδικών για το S Abs θα μπορούσε να οφείλεται σε μεμονωμένες ανεπάρκειες στην ανοσολογική ανταπόκριση στο εμβόλιο, αλλά αναπόφευκτα συμβαίνει σε όλους τους εμβολιασμένους για όσο διάστημα βρίσκονται στη διαδικασία να αυξήσουν την απόκριση Ab τους. Αυτό είναι ιδιαίτερα προβληματικό σε εμβολιασμένους που δεν έχουν λάβει ακόμη τη δεύτερη δόση εμβολίου 2 δόσεων Covid-19. Σε αυτούς τους εμβολιασμένους, η ειδική για το S απόκριση Ab μετά την 1η δόση δεν αρκεί για τον έλεγχο της αντιγραφής και της μετάδοσης πιο μολυσματικών ιικών παραλλαγών. Επιπλέον, η έκθεση των εμβολιασμένων σε αντιγονικά διαφορετικές παραλλαγές πρέπει επίσης να θεωρηθεί ως περίπτωση μη βέλτιστων A-Abs και να εξηγεί ήδη γιατί όλο και πιο προβληματικές παραλλαγές (π.χ. VoCs ή άλλες προβληματικές παραλλαγές ανοσολογικής διαφυγής με διαγραφές στον Ν-τερματικό τομέα των Η πρωτεΐνη S) υπερεκπροσωπούνται σε σημαντικές λοιμώξεις από εμβόλια (5,14). Όλες οι παραπάνω καταστάσεις θα επιτρέψουν σε ένα αυξανόμενο μέρος του πληθυσμού (εμβολιασμένοι!) Να ασκήσουν επιλεκτική ανοσολογική πίεση στην πρωτεΐνη S όταν εκτίθενται στον Sars-CoV-2 (που δεν είναι παρά ένα σπάνιο γεγονός κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας!).

Σε λίγο η συνέχεια…