Υπάρχουν πολλά που πρέπει να μάθουμε από τον τρόπο διεξαγωγής των μελετών και των αποτελεσμάτων
Μελέτη του επιστημονικού THE LANCET με ημερομηνία δημοσίευσης 20 Απριλίου 2021 για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου της COVID-19 αμφισβητεί την αποτελεσματικότητα των εμβολίων την ίδια στιγμή που οι πολίτες και οι ηγέτες του κόσμου ακουμπάνε πλέον την εστία του κακού η οποία δεν είναι άλλη από τη προέλευσή της και τα πρόσωπα που με πρωτοφανή αμοραλισμό και κυνισμό συντέλεσαν σ΄αυτό το έγκλημα σε βάρος της ανθρωπότητας.
Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου της COVID-19 και μέχρι ποιο βαθμό μπορεί να φτάσει. Ένα τεράστιο υπαρκτό πρόβλημα που κάνουμε πως δεν το βλέπουμε.
Σχεδόν 96 εμβόλια για την COVID-19 βρίσκονται σε διάφορα στάδια κλινικών δοκιμών.
Προς το παρόν, έχουμε τα προσωρινά αποτελέσματα τεσσάρων μελετών που έχουν δημοσιευτεί σε επιστημονικά περιοδικά (σχετικά με το εμβόλιο mfNA Pfizer-BioNTech BNT162b2, 2 το εμβόλιο Moderna-US National Institutes of Health [NIH] mRNA-1273, 3 το AstraZeneca– Oxford ChAdOx1 nCov 19 εμβόλια, 4 και το εμβόλιο Gamaleya GamCovidVac [Sputnik V]) 5 και τρεις μελέτες μέσω των ενημερωτικών εγγράφων της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) (στο Pfizer – BioNTech, 6 Moderna – NIH, 7 και Johnson & Johnson [J&J] Ad26. COV2.S εμβόλια) .
8 Επιπλέον, τα αποσπάσματα αυτών των αποτελεσμάτων έχουν κοινοποιηθεί και συζητηθεί ευρέως μέσω δελτίων τύπου και μέσων, μερικές φορές με παραπλανητικούς τρόπους.9 Παρόλο που η προσοχή έχει επικεντρωθεί στην αποτελεσματικότητα του εμβολίου και στη σύγκριση της μείωσης του αριθμού των συμπτωματικών περιπτώσεων , η πλήρης κατανόηση της αποτελεσματικότητας και του μέχρι ποιο βαθμό μπορεί να φτάσει αυτή η αποτελεσματικότητα των εμβολίων είναι λιγότερο απλή από ό, τι φαίνεται. Ανάλογα με το πώς εκφράζεται το μέγεθος της επίδρασης του εμβολίου, μια πολύ διαφορετική εικόνα μπορεί να εμφανιστεί.
Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου αναφέρεται γενικά ως μείωση σχετικού κινδύνου (Relative Risk Reduction) (RRR). Χρησιμοποιεί τον σχετικό κίνδυνο (RR) —ie, την αναλογία ποσοστών επίθεσης με και χωρίς εμβόλιο — το οποίο εκφράζεται ως 1 – RR. Η κατάταξη βάσει της αναφερόμενης αποτελεσματικότητας δίνει σχετικές μειώσεις κινδύνου 95% για το Pfizer-BioNTech, 94% για το Moderna – NIH, 90% για το Gamaleya, 67% για την J&J και 67% για την AstraZeneca – Oxford εμβόλια. Ωστόσο, το RRR θα πρέπει να ιδωθεί στα πλαίσια των συνθηκών μόλυνσης και νόσησης με COVID-19, κάτι το οποίο διαφέρει μεταξύ πληθυσμών και σχετίζεται με τον χρόνο.
Αν και το RRR λαμβάνει υπόψη μόνο τους συμμετέχοντες οι οποίοι θα μπορούσαν να επωφεληθούν από το εμβόλιο, η απόλυτη μείωση κινδύνου (ARR), η οποία είναι η διαφορά μεταξύ ποσοστών επίθεσης με και χωρίς εμβόλιο, εξετάζει το σύνολο του πληθυσμού. Τα ARR τείνουν να αγνοούνται επειδή δίνουν πολύ λιγότερο εντυπωσιακό μέγεθος επίδρασης του εμβολίου από τα RRR: 1,3% για το AstraZeneca – Oxford, 1,2% για το Moderna – NIH, 1 · 2% για το J&J, 0 · 93% για το Gamaleya και 0, 84% για τα εμβόλια Pfizer – BioNTech
Το ARR χρησιμοποιείται επίσης για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου, που είναι ο αριθμός που απαιτείται για τον εμβολιασμό (NNV) για να αποφευχθεί μια ακόμη περίπτωση COVID-19 ως 1 / ARR. Τα NNV φέρνουν μια διαφορετική προοπτική: 76 για το Moderna – NIH, 78 για το AstraZeneca – Oxford, 80 για το Gamaleya, 84 για το J&J και 117 για τα εμβόλια Pfizer – BioNTech. Η εξήγηση έγκειται στον συνδυασμό αποτελεσματικότητας του εμβολίου και διαφορετικών παρασκηνιακών κινδύνων του COVID-19 σε διάφορες μελέτες: 0 · 9% για το Pfizer-BioNTech, 1% για το Gamaleya, 1 · 4% για το Moderna-NIH, 1 · 8% για την J&J και 1,9% για τα εμβόλια AstraZeneca – Oxford.
Το ARR (και το NNV) είναι ευαίσθητα στους παρασκηνιακούς κινδύνους – όσο υψηλότερος είναι ο κίνδυνος, τόσο μεγαλύτερη είναι η αποτελεσματικότητα – όπως φαίνεται από τις αναλύσεις του εμβολίου J & J σε κεντρικά επιβεβαιωμένες περιπτώσεις σε σύγκριση με όλες τις περιπτώσεις: αλλάζει ο αριθμητής και ο παρονομαστής, το RRR δεν αλλαγή (66-67%), αλλά το ένα τρίτο της αύξησης των ποσοστών επίθεσης στη μη εμβολιασμένη ομάδα (από 1,8% σε 2,4%) μεταφράζεται σε ένα τέταρτο μείωση του NNV (από 84 σε 64).
Υπάρχουν πολλά που πρέπει να μάθουμε από τον τρόπο διεξαγωγής των μελετών και των αποτελεσμάτων. Χρησιμοποιώντας μόνο τα RRR, και παραλείποντας τα ARR, δημιουργεί μεροληψία στην αναφορά των αποτελεσμάτων, η οποία επηρεάζει την ερμηνεία της αποτελεσματικότητας του εμβολίου. Όταν γνωστοποιείται η αποτελεσματικότητα του εμβολίου, ειδικά για αποφάσεις δημόσιας υγείας, όπως η επιλογή του τύπου των εμβολίων για αγορά και ανάπτυξη, το να έχεις την πλήρη εικόνα του τι πραγματικά δείχνουν τα δεδομένα είναι σημαντικό και το να διασφαλίζεις ότι οι συγκρίσεις βασίζονται στα συνδυασμένα στοιχεία που θέτουν τα αποτελέσματα της δοκιμής εμβολίων στο γενικό πλαίσιο και όχι μόνο να βλέπεις μία συνοπτική μέτρηση είναι επίσης σημαντικό.
Τέτοιες αποφάσεις θα πρέπει να παίρνονται κατάλληλα κατόπιν λεπτομερούς κατανόησης των αποτελεσμάτων των μελετών, και να απαιτούν πρόσβαση σε πλήρη σύνολα δεδομένων και ανεξάρτητο έλεγχο και αναλύσεις.
Δυστυχώς, η σύγκριση εμβολίων με βάση τα τρέχοντα (προσωρινά) διαθέσιμα δεδομένα γίνεται ακόμη πιο δύσκολη από ετερόκλιτα πρωτόκολλα μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των πρωτογενών τελικών στόχων (όπως τι θεωρείται περίπτωση COVID-19 και πότε αξιολογείται), τύποι εικονικού φαρμάκου , πληθυσμοί μελέτης, παρασκηνιακοί κίνδυνοι του COVID-19 κατά τη διάρκεια της μελέτης, διάρκεια έκθεσης και διαφορετικοί ορισμοί πληθυσμών για αναλύσεις τόσο εντός όσο και μεταξύ μελετών, καθώς και ορισμοί τελικών στόχων και στατιστικών μεθόδων για την αποτελεσματικότητα.
Ουσιαστικά, μένουμε με το αναπάντητο ερώτημα σχετικά με το εάν ένα εμβόλιο με δεδομένη αποτελεσματικότητα στον πληθυσμό της μελέτης θα έχει την ίδια αποτελεσματικότητα σε έναν άλλο πληθυσμό με διαφορετικά επίπεδα παρασκηνιακών κινδύνων του COVID-19.
Αυτό δεν είναι ασήμαντο ερώτημα, επειδή η ένταση της μετάδοσης ποικίλλει μεταξύ των χωρών, επηρεαζόμενη από παράγοντες όπως οι παρεμβάσεις στη δημόσια υγεία και οι παραλλαγές του ιού.
Η μοναδική ένδειξη της αποτελεσματικότητας του εμβολίου που έχει αναφερθεί είναι η ισραηλινή εκστρατεία μαζικού εμβολιασμού η οποία χρησιμοποίησε το προϊόν Pfizer-BioNTech. Παρόλο που ο σχεδιασμός και η μεθοδολογία διαφέρουν ριζικά από τη δοκιμή τυχαία επιλεγμένων περιπτώσεων, οι Dagan και συνεργάτες αναφέρουν RRR 94%, το οποίο ουσιαστικά είναι το ίδιο με το RRR της δοκιμής φάσης 3 (95%), αλλά με ARR 0,46% , το οποίο μεταφράζεται σε NNV 217 (όταν το ARR ήταν 0,84% και το NNV ήταν 119 στη δοκιμή φάσης 3).
Αυτό σημαίνει σε πραγματικό περιβάλλον, , 1·8 φορές περισσότερα άτομα μπορεί να χρειαστεί να εμβολιαστούν για να αποφευχθεί μια ακόμη περίπτωση COVID-19 από ό, τι είχε προβλεφθεί στην αντίστοιχη κλινική δοκιμή.
Our goal is to get #COVID19 vaccines to every corner of the world, as quickly as possible – because everyone, everywhere deserves the same level of protection. This week, I am extremely pleased to see the arrival of our vaccine in Bhutan 🇧🇹. pic.twitter.com/SaG3nGXSn1
— AlbertBourla (@AlbertBourla) May 26, 2021
Οι μη συντονισμένες δοκιμές φάσης 3 δεν ικανοποιούν τις απαιτήσεις δημόσιας υγείας. Οι δοκιμές πλατφόρμας που έχουν σχεδιαστεί για την αντιμετώπιση ζητημάτων σχετικών με τη δημόσια υγεία με ένα κοινό πρωτόκολλο θα επιτρέψουν τη λήψη αποφάσεων, με γνώμονα κοινά κριτήρια και ομοιόμορφη αξιολόγηση. Αυτές οι εκτιμήσεις σχετικά με την αποτελεσματικότητα και το βαθμό αυτής της αποτελεσματικότητας βασίζονται σε μελέτες που μετρούν την πρόληψη της ήπιας έως μέτριας μόλυνσης COVID-19. Δεν είχαν σχεδιαστεί για να καταλήξουν στην πρόληψη της νοσηλείας, της σοβαρής νόσου ή του θανάτου ή στην πρόληψη της μόλυνσης και τo ενδεχόμενο μετάδοσης. Η αξιολόγηση της καταλληλότητας των εμβολίων πρέπει να λαμβάνει υπόψη όλους τους δείκτες και να περιλαμβάνει ασφάλεια, δυνατότητα ανάπτυξης, διαθεσιμότητα και κόστος.
Η έρευνα ΕΔΩ
We declare no competing interests.
Copyright © 2021 The Author(s). Published by Elsevier Ltd. This is an Open Access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.
*Piero Olliaro, Els Torreele, Michel Vaillant
[email protected]
Centre for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford OX3 7FZ, UK (PO); Institute for Innovation and Public Purpose, University College London, London, UK (ET); Competence Center for Methodology and Statistics, Luxembourg Institute of Health, Strassen, Luxemburg (MV)
1 Zimmer C, Corum J, Wee S-L. Covid-19 Vaccine Tracker. https://www. nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html (accessed March 10, 2021).
2 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine. N Engl J Med 2020; 383: 2603–15.
3 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med 2021; 384: 403–16.
4 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 2021; 397: 99–111.
5 Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet 2021; 397: 671–81.
6 US Food and Drug Administration. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee meeting: FDA briefing document. Dec 10, 2020. https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/ vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-december- 10-2020-meeting-announcement (accessed March 10, 2021).
7 US Food and Drug Administration. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee meeting: FDA briefing document. Dec 17, 2020. https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/ vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-december- 17-2020-meeting-announcement (accessed March 10, 2021).
8 US Food and Drug Administration. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee meeting: FDA briefing document. Feb 26, 2021. https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/ vaccines-and-related-biological-products-advisory-committee-february- 26-2021-meeting-announcement (accessed March 10, 2021).
9 Olliaro P. What does 95% COVID-19 vaccine efficacy really mean? Lancet Infect Dis 2021; published online Feb 17. https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(21)00075-X.
10 Brown RB. Outcome reporting bias in COVID-19 mRNA vaccine clinical trials. Medicina (Kaunas) 2021; 57: 199.
11 Dagan N, Barda N, Kepten E, et al. BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting. N Engl J Med 2021; published online Feb 24. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2101765.
